Duduk di ruang periksa dokter, aku agak kaget waktu dia bilang, “Genetika itu sebenarnya enggak terlalu penting untuk penyakit kronis.” Malah, lanjutnya, “Gaya hidup seseorang, apa yang mereka makan, dan seberapa banyak mereka olahraga, itulah yang menentukan apakah mereka kena penyakit jantung.”

Sebagai peneliti yang meneliti genetika penyakit, aku enggak sepenuhnya enggak setuju—faktor gaya hidup memang punya peran besar dalam menentukan siapa yang sakit dan siapa yang sehat.

Tapi, itu bukan keseluruhan ceritanya. Sejak para ilmuwan memetakan genom manusia di tahun 2003, peneliti sudah tahu kalau genetika juga punya peran besar dalam risiko penyakit seseorang.

Studi yang fokus buat memperkirakan heritabilitas penyakit—artinya, seberapa banyak perbedaan genetik menjelaskan perbedaan risiko penyakit—biasanya menunjukkan sebagian besar variasi penyakit disebabkan oleh genetika.

Mutasi di seluruh genom tampaknya berperan dalam penyakit seperti diabetes tipe 2, yang sekitar 17% diturunkan secara genetik, dan skizofrenia, yang sekitar 80% diturunkan secara genetik.

Berbeda dengan penyakit seperti Tay-Sachs atau cystic fibrosis, di mana mutasi pada satu gen saja menyebabkan penyakit, penyakit kronis cenderung bersifat poligenik. Artinya, penyakit ini dipengaruhi oleh banyak mutasi di banyak gen di seluruh genom.

Setiap penyakit kompleks punya faktor risiko genetik dan lingkungan. Kebanyakan peneliti mempelajari faktor-faktor ini secara terpisah karena tantangan teknis dan kurangnya data set yang besar dan seragam. Meskipun beberapa orang sudah menemukan cara untuk mengatasi tantangan ini, cara-cara tersebut belum diterapkan pada semua penyakit dan paparan lingkungan.

Dalam penelitian terbaru kami, kolegaku Alkes Price dan aku mengembangkan alat untuk memanfaatkan data set yang baru tersedia guna mengukur efek gabungan faktor risiko genetik dan lingkungan terhadap biologi di balik penyakit.

Aspirin, Genetika, dan Kanker Usus Besar

Untuk menggambarkan bagaimana interaksi gen-lingkungan mempengaruhi penyakit, mari kita lihat contoh penggunaan aspirin dan kanker usus besar.

Pada tahun 2001, peneliti di Fred Hutchinson Cancer Research Center sedang mempelajari bagaimana mengonsumsi aspirin secara teratur menurunkan risiko kanker usus besar. Mereka bertanya-tanya, apakah mutasi genetik yang memperlambat tubuh mencerna aspirin—yang berarti kadar aspirin dalam tubuh akan tetap tinggi lebih lama—mungkin meningkatkan efek perlindungan obat terhadap kanker usus besar.

Mereka benar: Hanya pasien dengan metabolisme aspirin yang lambat yang memiliki risiko kanker usus besar yang lebih rendah. Ini menunjukkan bahwa efektivitas obat bisa bergantung pada genetika seseorang.

Ini memunculkan pertanyaan tentang bagaimana genetika dan kombinasi paparan lingkungan yang berbeda, seperti obat-obatan yang diminum pasien, dapat mempengaruhi risiko penyakit seseorang dan seberapa efektif pengobatan bagi mereka. Berapa banyak kasus variasi genetik yang secara langsung mempengaruhi efektivitas obat?

Interaksi gen-lingkungan pada kanker usus besar dan aspirin ini tidak biasa. Ini melibatkan mutasi pada satu lokasi di genom yang memiliki efek besar pada risiko kanker usus besar. 25 tahun terakhir genetika manusia telah menunjukkan kepada peneliti bahwa jenis mutasi dengan efek besar ini jarang terjadi.

Misalnya, sebuah analisis menemukan bahwa efek median dari varian genetik pada tinggi badan hanya 0,14 milimeter. Sebaliknya, biasanya ada ratusan variasi yang masing-masing memiliki efek kecil tetapi kumulatif pada risiko penyakit seseorang, sehingga sulit ditemukan.

Bagaimana peneliti bisa mendeteksi interaksi gen-lingkungan yang kecil ini di ratusan titik di genom?

Interaksi Gen-Lingkungan Poligenik

Kami mulai dengan mencari kasus di mana varian genetik di seluruh genom menunjukkan efek yang berbeda pada biologi seseorang di lingkungan yang berbeda. Daripada mencoba mendeteksi efek kecil dari setiap varian genetik satu per satu, kami mengumpulkan data di seluruh genom untuk mengubah efek individu yang kecil ini menjadi efek besar di seluruh genom.

Menggunakan data dari UK Biobank—database besar yang berisi data genetik dan kesehatan dari sekitar 500.000 orang—kami memperkirakan pengaruh jutaan varian genetik pada 33 sifat dan penyakit kompleks, seperti tinggi badan dan asma.

Kami mengelompokkan orang berdasarkan paparan lingkungan seperti polusi udara, kebiasaan merokok, dan pola makan. Terakhir, kami mengembangkan tes statistik untuk mempelajari bagaimana efek genetika pada risiko penyakit dan tingkat biomarker bervariasi dengan paparan ini.

Kami menemukan tiga jenis interaksi gen-lingkungan.

Pertama, kami menemukan 19 pasang sifat kompleks dan paparan lingkungan yang dipengaruhi oleh varian genetik di seluruh genom. Misalnya, efek genetika pada kadar sel darah putih dalam tubuh berbeda antara perokok dan bukan perokok.

Ketika kami membandingkan efek mutasi genetik antara kedua kelompok, kekuatan interaksi gen-lingkungan menunjukkan bahwa merokok mengubah cara genetika mempengaruhi jumlah sel darah putih.

Kedua, kami mencari kasus di mana heritabilitas suatu sifat bervariasi tergantung pada lingkungan. Dengan kata lain, alih-alih beberapa varian genetik memiliki efek yang berbeda di lingkungan yang berbeda, semuanya menjadi lebih kuat di lingkungan tertentu.

Misalnya, kami menemukan bahwa heritabilitas indeks massa tubuh—rasio berat badan terhadap tinggi badan—meningkat sebesar 5% untuk orang yang paling aktif. Ini berarti genetika memainkan peran yang lebih besar dalam BMI semakin aktif Anda. Kami menemukan 28 pasang sifat-lingkungan seperti itu, termasuk kadar kolesterol HDL dan konsumsi alkohol, serta neurotisisme dan laporan diri tentang kurang tidur.

Ketiga, kami mencari jenis interaksi gen-lingkungan yang disebut amplifikasi proporsional atau gabungan. Di sini, efek genetik meningkat dengan meningkatnya paparan lingkungan, dan sebaliknya. Ini menghasilkan keseimbangan yang relatif setara antara efek genetik dan lingkungan pada suatu sifat.

Misalnya, seiring meningkatnya waktu yang dilaporkan sendiri untuk menonton televisi, variasi genetik dan lingkungan meningkat untuk rasio pinggang-pinggul seseorang. Ini kemungkinan mencerminkan pengaruh perilaku lain yang terkait dengan waktu yang dihabiskan untuk menonton televisi, seperti berkurangnya aktivitas fisik.

Kami menemukan 15 pasang sifat-lingkungan seperti itu, termasuk kapasitas paru-paru dan merokok, serta kadar glukosa dan konsumsi alkohol.

Kami juga mencari kasus di mana jenis kelamin biologis, alih-alih paparan lingkungan, mempengaruhi interaksi dengan gen. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bukti interaksi gen-dengan-jenis kelamin ini, dan kami menemukan contoh tambahan efek jenis kelamin biologis pada ketiga jenis interaksi gen-lingkungan. Misalnya, kami menemukan bahwa neurotisisme memiliki efek genetik yang bervariasi menurut jenis kelamin.

Terakhir, kami juga menemukan bahwa beberapa jenis interaksi gen-lingkungan dapat mempengaruhi sifat yang sama. Misalnya, efek genetika pada tekanan darah sistolik bervariasi menurut jenis kelamin, menunjukkan bahwa beberapa varian genetik memiliki efek yang berbeda pada pria dan wanita.

Model Gen-Lingkungan Baru

Bagaimana kita memahami jenis interaksi gen-lingkungan yang berbeda ini? Kami berpendapat bahwa ini dapat membantu peneliti lebih memahami mekanisme biologis yang mendasari yang mengarah dari risiko genetik dan lingkungan ke penyakit, dan bagaimana variasi genetik menyebabkan perbedaan risiko penyakit antar individu.

Gen yang terkait dengan fungsi yang sama bekerja sama dalam sebuah unit yang disebut jalur. Misalnya, kita bisa mengatakan bahwa gen yang terlibat dalam pembuatan heme—komponen sel darah merah yang membawa oksigen—secara kolektif merupakan bagian dari jalur sintesis heme.

Jumlah heme yang beredar dalam tubuh mempengaruhi proses biologis lainnya, termasuk yang dapat menyebabkan berkembangnya anemia dan kanker. Model kami menunjukkan bahwa paparan lingkungan memodifikasi bagian yang berbeda dari jalur ini, yang mungkin menjelaskan mengapa kami melihat jenis interaksi gen-lingkungan yang berbeda.

Di masa depan, temuan ini dapat mengarah pada pengobatan yang lebih personal berdasarkan genom seseorang. Misalnya, dokter suatu saat nanti mungkin dapat mengetahui apakah seseorang lebih mungkin menurunkan risiko penyakit jantung dengan minum obat penurun berat badan atau dengan berolahraga.

Hasil kami menunjukkan bagaimana mempelajari interaksi gen-lingkungan tidak hanya memberi tahu peneliti tentang faktor genetik dan lingkungan mana yang meningkatkan risiko penyakit Anda, tetapi juga apa yang salah dalam tubuh di mana.

Arun Durvasula, Asisten Profesor Ilmu Populasi dan Kesehatan Masyarakat, University of Southern California

Artikel ini diterbitkan ulang dari The Conversation di bawah lisensi Creative Commons. Baca artikel aslinya.

(KoranPost)

Sumber: www.sciencealert.com
https://www.sciencealert.com/your-genetic-risk-for-disease-can-be-changed-by-your-environment